Lưu vực sông Mê Kông bao gồm bảy vùng địa lý rông lớn với địa hình, địa mạo đa dạng. Cao nguyên Tây Tạng, khu vực Three Rivers và lưu vực Lancang tạo thành lưu vực thượng lưu sông Mê Kông. Cao nguyên phía Bắc, cao nguyên Khorat, lưu vực sông Tonle Sap và đồng bằng sông Cửu Long tạo nên hạ lưu sông Mê Kông.

Các nhánh và phụ lưu chính của lưu vực sông Mê Kông

Ở thượng lưu sông Mê Kông ở tỉnh Vân Nam, Trung Quốc, các phụ lưu sông rất nhỏ. Khi con sông mở rộng ở cao nguyên phía Bắc, các nhánh sông lớn bao gồm: Nam Ta, Nam Ou, Nam Soung và Nam Khan chảy vào tả ngạn sông Mê Kông. Các sông Nam Mae Kok và Nam Mae Ing chảy vào phía hữu ngạn.

Xa hơn về phía hạ lưu trên cao nguyên Khorat, dòng chính có địa hình dốc thoai thoải được hợp lưu bởi các sông Songkhran và Mun ở phía hữu ngạn. Các sông Nam Ca Dinh, Se Bang Fai và Se Bang Hiang dốc ở phía tả ngạn.

Trong lưu vực sông Tonle Sap, các sông Sê Kông, Sê San và Srêpôk (lưu vực 3S) là các phụ lưu chi phối đi vào tả ngạn. Hồ Tonle Sap thoát nước vào sông Mekong trong mùa khô, nhưng nó đảo ngược dòng chảy trong mùa mưa (Mekong chảy ngược vào Tonle Sap).

Đồng bằng sông Cửu Long bắt đầu gần Phnom Penh và kết thúc là một đồng bằng bằng bẳng màu mỡ trù phú tại miền Nam Việt Nam. Phụ lưu lớn nhất - sông Bassac là phân nhánh từ sông Mê Kông. Sông Mê Kông và sông Bassac tách thành một số sông nhỏ hơn tạo thành khu vực được gọi là "Cửu Long".